許多孤獨(dú)癥兒童的家長(zhǎng)花費(fèi)了極大的心血，多年如一日地堅(jiān)持為孩子做干預(yù)，改善孩子的心智狀況。有些人效果好，有些人效果一般，一切仿佛是命運(yùn)的安排。他們不知道，所有這些療法，都尚未得到嚴(yán)格臨床證據(jù)的支持。

編譯 | 小葉

二十年前，Andrew Whitehouse還是一名言語(yǔ)治療師，他不記得自己接診過(guò)多少名特殊的小患者，但他們有一個(gè)共同的名字——星星的孩子。因?yàn)檫@些孩子們罹患的疾病與大腦發(fā)育相關(guān)，不懂社交，難以溝通，猶如受困于孤獨(dú)的星球。經(jīng)過(guò)多年的科學(xué)普及，如今大多數(shù)人都已聽(tīng)說(shuō)過(guò)這種名為“孤獨(dú)癥”的疾病，專業(yè)上稱為孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism spectrum disorder）。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球大約每100名兒童中就有一名孤獨(dú)癥患者[1]。

(資料圖)

Whitehouse發(fā)現(xiàn)，許多憂心忡忡的家長(zhǎng)不惜重金嘗試各種療法，其中有些甚至尚未得到科學(xué)驗(yàn)證。有的家庭節(jié)衣縮食，只為讓孩子用上號(hào)稱能夠“重新連線大腦”的機(jī)器[2]。但實(shí)際上，所謂的機(jī)器除了會(huì)嗶嗶叫，并沒(méi)有真正的療效。

如今，擁有豐富診療經(jīng)驗(yàn)的Whitehouse已是西澳大利亞大學(xué)（University of Western Australis）的孤獨(dú)癥研究教授，同時(shí)也是Telethon兒童研究所（Telethon Kids Institute）的孤獨(dú)癥研究項(xiàng)目主任。多年來(lái)，Whitehouse帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)展開(kāi)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，從患者及家屬、科研、醫(yī)療實(shí)踐等各方面深入孤獨(dú)癥領(lǐng)域，因?yàn)樗闹惺冀K壓著一個(gè)沉重的問(wèn)題：在這一領(lǐng)域內(nèi)，尤其是孤獨(dú)癥干預(yù)的研究領(lǐng)域，科學(xué)家、醫(yī)生以及醫(yī)療實(shí)踐系統(tǒng)的制定者所接受、甚至期待的臨床證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要遠(yuǎn)低于其他研究領(lǐng)域。而這一問(wèn)題牽涉甚廣，不僅家庭要承受患者生命安全的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)有更多情緒問(wèn)題、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)會(huì)成本等風(fēng)險(xiǎn)[2]。

為此，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，從匯總先前的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)入手，考察臨床實(shí)踐中廣為流行的孤獨(dú)癥干預(yù)手段研究，審視其中科學(xué)證據(jù)的可靠程度。2020年11月，團(tuán)隊(duì)發(fā)表了《兒童孤獨(dú)癥譜系障礙干預(yù)手段：研究證據(jù)綜合》（Interventions for children on the autism spectrum: A synthesis of research evidence）報(bào)告[3]，結(jié)論顯示：臨床使用的孤獨(dú)癥干預(yù)療法極少存在堅(jiān)實(shí)科學(xué)證據(jù)的支持。這一否定性的結(jié)論瞬間引爆學(xué)界，一大批臨床醫(yī)師、治療供應(yīng)商以及專業(yè)機(jī)構(gòu)在數(shù)周之內(nèi)紛紛采取行動(dòng)，或威脅起訴Whitehouse，或向其雇主投訴，更有甚者還騷擾Whitehouse的家人，威脅他們的人身安全。Whitehouse從未想到，一份科研報(bào)告竟然會(huì)令自己、家人和同事陷入險(xiǎn)境。

然而，不只有Whitehouse團(tuán)隊(duì)的分析得出這樣的結(jié)論。2020年，《心理學(xué)公報(bào)》（Psychological Bulletin）發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)0-8歲孤獨(dú)癥孩子的干預(yù)療法薈萃分析（簡(jiǎn)稱AIM 項(xiàng)目）[4]，來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)（University of Texas）的特殊教育助理教授Micheal Sandbank率團(tuán)隊(duì)跟蹤了7種最流行的、據(jù)稱有效的孤獨(dú)癥早期干預(yù)療法研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果不考慮研究質(zhì)量指標(biāo)，只有3種療法（行為干預(yù)、發(fā)展干預(yù)和自發(fā)發(fā)展行為干預(yù)（NDBI））表現(xiàn)出顯著的積極效果。但若嚴(yán)格考慮研究標(biāo)準(zhǔn)——即是否為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究結(jié)果是否存在偏倚檢測(cè)（detection bias）——那么所有療法均無(wú)效（統(tǒng)計(jì)上效果不顯著）。不過(guò)，Sandbank本人指出，盡管分析結(jié)果不理想，但這并不表示我們要放棄所有這些干預(yù)手段[5]。

其實(shí)，這兩份報(bào)告都可以歸結(jié)到同一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：為什么孤獨(dú)癥干預(yù)研究的高質(zhì)量證據(jù)如此匱乏？

研究方法之爭(zhēng)：個(gè)案研究VS隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)孤獨(dú)癥干預(yù)科學(xué)的發(fā)展可以追溯至上世紀(jì)七八十年代，當(dāng)時(shí)一些別具突破性的臨床研究樣本規(guī)模小，統(tǒng)計(jì)方面也存在漏洞。此處不得不提孤獨(dú)癥領(lǐng)域內(nèi)行為分析和干預(yù)的先驅(qū)人物：挪威裔美國(guó)心理學(xué)家Ole Ivar L?vaas。

上世紀(jì)80年代的O. Ivar L?vaas。丨圖源：Lovaas Institute/UCLA

從六十年代中期開(kāi)始，L?vaas已經(jīng)嘗試使用應(yīng)用行為分析（Applied Behavior Analysis，簡(jiǎn)稱ABA）建立干預(yù)療法，通過(guò)一對(duì)一教授孤獨(dú)癥兒童語(yǔ)言，打破孤獨(dú)癥的其他核心壁壘，發(fā)展玩耍和自救等能力[6]。1987年，L?vaas發(fā)表了題為《孤獨(dú)癥幼童中的行為治療和正常智力功能》（Behavioral Treatment and Normal Intellectual Functioning in Young Children with Autism）的突破性研究[7]，文章指出，經(jīng)過(guò)早期密集的ABA干預(yù)治療，47%的受試兒童（n=19）成功恢復(fù)正常智力和教育功能，與健康的同齡人沒(méi)有差別。而作為對(duì)照組的孤獨(dú)癥受試兒童（n=40）中，只有2%的人恢復(fù)到正常水平。自此，人們開(kāi)始相信，可以通過(guò)教導(dǎo)讓孤獨(dú)癥兒童最終獨(dú)立生活學(xué)習(xí)。L?vaas也被譽(yù)為“ABA之父”，他積極傳播ABA療法，鼓舞很多學(xué)生和同行投身孤獨(dú)癥干預(yù)研究，后來(lái)很多新型療法的出現(xiàn)都建立在ABA干預(yù)的基礎(chǔ)上。

可以說(shuō)，L?vaas的ABA研究具備“準(zhǔn)試驗(yàn)性”的創(chuàng)新性，但也有一定局限，一個(gè)是樣本規(guī)模小；另外，在研究過(guò)程中，受試兒童并非隨機(jī)分組。他的做法有當(dāng)時(shí)的時(shí)代背景：與L?vaas同一時(shí)代的心理學(xué)研究主要遵循“個(gè)案研究”（Single-case）的設(shè)計(jì)原則，也就是說(shuō)，個(gè)案研究缺少正規(guī)的對(duì)照組，受試者本身既是實(shí)驗(yàn)組也是對(duì)照組。

其實(shí)，到八十年代，醫(yī)學(xué)臨床研究已廣泛接受如今的黃金實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)——隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Randomized controlled trial），但兼顧心理學(xué)和醫(yī)學(xué)的孤獨(dú)癥干預(yù)研究要跟上其他學(xué)科的步伐仍相當(dāng)費(fèi)力。英國(guó)曼徹斯特大學(xué)（University of Manchester）的兒童與青少年精神病學(xué)教授Jonathan Green提出，從一開(kāi)始，一些研究人員就認(rèn)為，面對(duì)如此復(fù)雜的孤獨(dú)癥，RCT既不符合倫理，也不具可行性。這樣的心態(tài)助長(zhǎng)了領(lǐng)域內(nèi)大家對(duì)低標(biāo)準(zhǔn)研究證據(jù)的默認(rèn)態(tài)度[8]。

在上文提到的Sandbank主持的AIM項(xiàng)目中，研究人員統(tǒng)計(jì)分析的ABA干預(yù)療法研究?jī)H有不到三分之一采用了隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，更不要提美國(guó)臨床醫(yī)生所閱讀的大部分報(bào)告都是個(gè)案研究。2021年，美國(guó)國(guó)家孤獨(dú)癥證據(jù)和實(shí)踐交流中心（NCAEP）的報(bào)告稱[9]，綜合分析了972篇文章后，發(fā)現(xiàn)有28種醫(yī)療實(shí)踐是基于證據(jù)支持的，包擴(kuò)許多行為干預(yù)療法，但其中85%的研究都是個(gè)案研究。另外，2015年美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告（NSP）確認(rèn)了14種針對(duì)孤獨(dú)癥兒童、青少年和青年人的有效干預(yù)療法[10]，同樣地，其中73%援引的研究屬于個(gè)案研究。

誠(chéng)然，在現(xiàn)代心理學(xué)發(fā)展過(guò)程中，個(gè)案研究方法有助于深入觀察和研究某一個(gè)或某一小群受試對(duì)象，從而發(fā)現(xiàn)某些行為、病癥和心理現(xiàn)象產(chǎn)生的原因，觀察其臨床發(fā)展和變化，幫助研究人員建立理論。但在臨床治療研究中，個(gè)案研究的缺點(diǎn)也相當(dāng)明顯。首先，由于案例過(guò)少，研究結(jié)果若要推廣至更普遍的通用結(jié)論時(shí)，必須再三謹(jǐn)慎。其次，個(gè)案研究不一定能揭示因果性。最后，個(gè)案研究并不適合跟蹤長(zhǎng)期發(fā)展變化，而這點(diǎn)恰恰是密集型干預(yù)療法關(guān)注的重點(diǎn)。所謂密集型干預(yù)療法，是一種針對(duì)0至9歲自閉癥兒童的傳統(tǒng)治療手段，需每周25小時(shí)至40小時(shí)，從一對(duì)一課堂學(xué)習(xí)到日常生活，時(shí)時(shí)刻刻采取干預(yù)機(jī)制，整個(gè)過(guò)程堅(jiān)持兩到三年。盡管人力和時(shí)間成本巨大，康復(fù)效果卻非立竿見(jiàn)影，需要長(zhǎng)期跟蹤。而學(xué)界目前仍缺乏高質(zhì)量的研究證明其真正效果。Sandbank指出，雖然個(gè)案研究能夠幫助研究人員檢驗(yàn)特定治療手段的變化（例如學(xué)校中的常規(guī)課堂學(xué)習(xí)），但是“我們不能基于個(gè)案研究來(lái)提供通用治療建議?！盵8]

眾所周知，未經(jīng)充分驗(yàn)證的療法可能造成嚴(yán)重的實(shí)質(zhì)性危害，因此現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)非常強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證方法是否可靠[11] 。Whitehouse認(rèn)為，維持低質(zhì)量證據(jù)的現(xiàn)狀會(huì)將孤獨(dú)癥干預(yù)療法的發(fā)展推入危險(xiǎn)邊緣，這也是他積極在領(lǐng)域內(nèi)推動(dòng)隨機(jī)對(duì)照研究的初衷。

利益沖突遍布除了研究理論和方法的沖突，相互糾纏的利益沖突也是孤獨(dú)癥干預(yù)領(lǐng)域內(nèi)潛藏一大危機(jī)，正是這股強(qiáng)大的力量在頑固壓制著數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的提升。

在美國(guó)，孤獨(dú)癥治療體系構(gòu)建了價(jià)值數(shù)十億美元的產(chǎn)業(yè)，這很大程度上要?dú)w功于全國(guó)保險(xiǎn)授權(quán)和資助ABA干預(yù)供應(yīng)商的金融公司。孤獨(dú)癥治療的商業(yè)化增加了醫(yī)療護(hù)理可及性，但也可能損害高質(zhì)量研究證據(jù)的重要地位。畢竟，私營(yíng)企業(yè)追求利潤(rùn)，而在利潤(rùn)和良好醫(yī)療實(shí)踐的博弈中，利潤(rùn)總是獲勝的一方。[8]

除了商業(yè)化帶來(lái)的問(wèn)題之外，參與研究證據(jù)評(píng)估的研究員可能身兼多職，其背后相關(guān)科研機(jī)構(gòu)立場(chǎng)亦不容忽視。利益沖突（competing interest）可能會(huì)妨害評(píng)估的公正性。例如，發(fā)表ABA研究的《應(yīng)用行為分析期刊》（Journal of Applied Behavior Analysis），其編委會(huì)成員大多是委員會(huì)認(rèn)證的分析師，他們都接受過(guò)ABA資格培訓(xùn)，那么他們就天然傾向于支持ABA干預(yù)，對(duì)論文的評(píng)估就可能出現(xiàn)偏差。

另外，許多ABA分析師也參與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告的撰寫，順理成章地將ABA療法列入標(biāo)準(zhǔn)的“既定干預(yù)療法”清單。同時(shí)，在全美提供ABA干預(yù)療法服務(wù)的非營(yíng)利性機(jī)構(gòu)May研究所（May Institute）也是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告的基金贊助方之一。雖然分析師和研究所的貢獻(xiàn)都陳列在報(bào)告中，但其中暗藏的利益沖突卻只字未提，畢竟那個(gè)年代評(píng)估議程中嚴(yán)格詢問(wèn)利益沖突并非常規(guī)操作。雖不是說(shuō)一定要將ABA分析師們的實(shí)踐排除在外，但說(shuō)明利益沖突能讓他人更公平地審視研究證據(jù)。

此外，利益沖突還涉及到研究人員本人的雙重角色，評(píng)審孤獨(dú)癥干預(yù)研究的人同時(shí)也可能是某一療法的創(chuàng)建者。而在公開(kāi)發(fā)表的研究中，卻鮮少提及這一身份重疊情況。加州大學(xué)（University of California）的人類發(fā)育和心理學(xué)教授Connie Kasari對(duì)此評(píng)價(jià)說(shuō)：“研究人員經(jīng)常沒(méi)什么動(dòng)力走出自己的‘孤島’，不愿意獨(dú)立驗(yàn)證或與他人合作共同驗(yàn)證干預(yù)療法。歸根到底還是錢的問(wèn)題。”[8]

孤獨(dú)癥療法的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)孤獨(dú)癥領(lǐng)域的發(fā)展還不滿一個(gè)世紀(jì)，但目前已需要超越歷史遺留下來(lái)的觀念和方法。不少科學(xué)家正致力于推進(jìn)這一領(lǐng)域往更多維的方向發(fā)展，大家對(duì)未來(lái)仍抱著樂(lè)觀的態(tài)度。

首先，關(guān)于試驗(yàn)方法論問(wèn)題，孤獨(dú)癥研究已有轉(zhuǎn)向隨機(jī)對(duì)照道路的趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，如今隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)量從2000年的2項(xiàng)攀升至2018年的48項(xiàng)，其中大部分出現(xiàn)在2010年之后，僅有12.5%的研究存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)且風(fēng)險(xiǎn)較低。[12]

其次，孤獨(dú)癥干預(yù)研究需要超越在對(duì)照組內(nèi)只驗(yàn)證單個(gè)干預(yù)療法的操作，轉(zhuǎn)而針對(duì)多種干預(yù)療法進(jìn)行比較。最終目的是讓醫(yī)師能向患者家庭羅列不同療法的優(yōu)缺點(diǎn)，這樣才能做出有利于患者的明智選擇。例如，2021年發(fā)表在《兒童與青少年精神病學(xué)》（Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry）上的一項(xiàng)研究對(duì)比了ABA干預(yù)療法和早期介入丹佛模式（ESDM）的療效[13]，后者主要針對(duì)1至3歲孤獨(dú)癥幼兒，可延伸至4到5歲兒童的綜合干預(yù)體系，以游戲作為干預(yù)框架，注重情感互動(dòng)和社交動(dòng)機(jī)的建立，強(qiáng)調(diào)自然情景下教學(xué)和家庭干預(yù)模式[14]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者療效不相上下。其實(shí)，如果能出現(xiàn)更多像這樣的研究，就能幫助專業(yè)人士及時(shí)了解哪些干預(yù)療法能夠以最少的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本獲得最佳療效。但目前這類研究還是太少了。

除了比較多個(gè)療法的療效之外，不同干預(yù)療法的應(yīng)用順序也值得探討。美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的人類發(fā)育和心理學(xué)教授Connie Kasari帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)了基于游戲的自然干預(yù)療法JASPER，她就對(duì)比了將JASPER應(yīng)用在ABA干預(yù)之前和之后的效果，對(duì)一些兒童來(lái)說(shuō)，先接受結(jié)構(gòu)化的ABA干預(yù)方法效果會(huì)更好，而另一些的情況則恰好相反。這樣的序列性多重分配隨機(jī)試驗(yàn)將有助于為個(gè)體制定個(gè)性化治療策略。

對(duì)研究人員而言，Sandbank建議勇于打破通過(guò)個(gè)案驗(yàn)證自己干預(yù)療法這一傳統(tǒng)模式，前文列舉種種也已說(shuō)明可以從多個(gè)角度設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，做到以獨(dú)立復(fù)現(xiàn)干預(yù)效果為優(yōu)先目的。雖然這樣的研究結(jié)果可能不如原始研究那么理想，但“我們必須無(wú)懼任何發(fā)現(xiàn)結(jié)果。”[8]同時(shí)，研究人員應(yīng)時(shí)刻不忘自己有義務(wù)展開(kāi)高質(zhì)量的科研工作，而不是將責(zé)任推卸給其他方面。

最后，若要切實(shí)推進(jìn)孤獨(dú)癥干預(yù)研究，科學(xué)監(jiān)管也需要自上而下的改變。許多孤獨(dú)癥期刊需要收緊自己論文發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)，而且也需要更多基金贊助，以便激勵(lì)科研人員展開(kāi)成本更高、設(shè)計(jì)更復(fù)雜的試驗(yàn)，例如前文提到的Kasari設(shè)計(jì)的序列性多重分配隨機(jī)試驗(yàn)。

本文開(kāi)頭所提到的兩份報(bào)告（分別來(lái)自Whitehouse和Sandbank團(tuán)隊(duì)）已經(jīng)將孤獨(dú)癥科學(xué)領(lǐng)域潛在的問(wèn)題暴露于公眾視線之中，雖然科研活動(dòng)仍在吃力追趕醫(yī)療實(shí)踐的腳步，而“整個(gè)領(lǐng)域才也剛剛開(kāi)始獲得高質(zhì)量數(shù)據(jù)”[8]，但只有做些什么，我們才能拯救更多“星星的孩子”。

參考文獻(xiàn)

[1] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/autism-spectrum-disorders

[2] https://www.spectrumnews.org/opinion/beyond-the-bench-a-conversation-with-andrew-whitehouse/

[3] https://www.autismcrc.com.au/interventions-evidence

[4] https://doi.apa.org/doiLanding?doi=10.1037%2Fbul0000215

[5] https://www.spectrumnews.org/news/studies-find-thin-evidence-for-early-autism-therapies/

[6] http://thelovaascenter.com/about-us/dr-ivar-lovaas/

[7] https://doi.apa.org/doiLanding?doi=10.1037%2F0022-006X.55.1.3

[8] https://www.the-scientist.com/news-opinion/why-autism-therapies-have-an-evidence-problem-69916

[9] https://link.springer.com/article/10.1007/s10803-020-04844-2

[10] https://nationalautismcenter.org/national-standards-project/phase-2/significant-findings/

[11] https://blog.sciencenet.cn/blog-279293-1254793.html

[12] https://acamh.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcpp.12828

[13] https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0890856720313502

[14] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390010/#:~:text=%E6%97%A9%E6%9C%9F%E4%BB%8B%E5%85%A5%E4%B8%B9%E4%BD%9B%E6%A8%A1%E5%BC%8F%EF%BC%88Early,%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%9A%84%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%B9%B2%E9%A2%84%E4%BD%93%E7%B3%BB%E3%80%82

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